[*] サン＝テグジュアリーの「星の王子さま（The Little Prince）」にちなんでの命名

　米国の食品医薬品局（FDA）の細胞・遺伝子治療ガイドライン*は、治療用ゲノム編集アプリケーションの規制承認を得る上で、ツールの制御機構の改善が、極めて重要としています。米国立衛生研究所（NIH）も、精密医療の実現に向けて優先すべき研究分野として、制御された遺伝子編集を位置付けています [*2]。

　深圳と上海を拠点とする研究者達が開発したPRINCEは、CRISPR-Cas GEシステムを構成するヌクレアーゼとガイドRNAの発現を、承認済みの2種類の低分子医薬品によって個別かつ協調的に誘導することで、GE活性の時間的な制御と、オフターゲット編集の低減の双方を実現しています。PRINCEは、培養ヒト細胞において、ゲノムへの安定的な組み込み後も、2年間にわたり時間的な精度を維持することが、確認されました。

　PRINCEの設計原理は、プライムエディター（PE）、そしてコンパクトなプログラム可能なヌクレアーゼ（Cas12j（CasΦ）やCas12aの小型化バリアント）まで幅広く応用可能であり、単一のアデノ随伴ウイルスベクター（AAV）で送達可能な後者が、「Little Prince」と命名されました。

　Little Princeは、2種類のヒト化マウスモデルにおいて、高コレステロール血症（血清総コレステロールと低密度リポタンパク質コレステロールの平均減少率はそれぞれ45%と47%）および新生血管性加齢黄斑変性症の病理学的表現型を改善し、病変サイズと漏出を大幅に減少させました。

　最後に、活性が継続する構成的エディターと比較して、PRINCEおよびLittle Princeシステム全体でオフターゲット活性が一貫して著しく減少し、ヌクレアーゼの種類、送達方法、またはゲノムターゲットに関係なく、オフターゲット部位が少なくオフターゲット編集頻度が大幅に低いことが実証されました。

　これらの結果から、PRINCEおよびLittle Princeは、特にin situでの治療用途の可能性を秘めた、制御されたゲノム編集プラットフォームとして位置づけられます。