高悪性度漿液性卵巣癌（High-grade serous ovarian carcinoma：HGSC）は、米国では女性における癌関連死の第6位の死因になっています。その多くは卵管上皮（tubal epithelium：TE）に由来し、多数の変異を有するとともに、不均一な病理学的特徴を呈します。しかし、細胞の形質転換、病理学的表現型、および化学療法への応答に対して、特定の変異の組み合わせがどのような寄与をしているのかは依然として不明です。
この課題に取り組むために、コーネル大学のJohn C Schimenti医学生物学・橋渡し研究教授とAlexander Nikitin病理学教授が率いる研究チームは今回、マウスTEオルガノイドを対象として、HGSCのドライバー遺伝子候補20種を標的とするCRISPR-Cas9 GEによる複合的な変異導入を試みました。
マウスTEオルガノイドは今回の研究とって有用な特性を備えています。単一細胞から形成可能であり、重要な分化マーカー（繊毛細胞の場合はアセチル化α-チューブリン/FOXJ1、分泌細胞の場合はOVGP1、未成熟細胞の場合はPAX8）を発現し、また、遺伝子導入を行うと、マウス成体において腫瘍形成能の増大に関連する形態変化を示します。研究チームはこうした特性を備えたマウスTEオルガノイドをプラットフォームとして、HGSCを誘発する遺伝子の組み合わせを特定することができました。
形質転換を示したオルガノイドにおいて、Trp53 の変異に、Nf1、Cdkn2a、または Map2k4 の変異が組み合わさると癌化が促進され、特に、Map2k4 の変異によって腫瘍がHGSC（高異型度漿液性癌）に典型的な、より分化した乳頭状・腺様の表現型と高い薬剤感受性を示し、Nf1 の変異が間葉系様の未分化な組織像と特定の薬剤耐性を引き起こすことが明らかとなりました。
具体的には、Map2k4 変異はパクリタキセルやニラパニブに対して特に高い感受性を示し、Nf1 変異細胞はトラメチニブに特に高い感受性を示し、さらに、Rhoキナーゼ阻害剤（ROCKi）を併用することで Map2k4 変異と Nf1 変異オルガノイドの双方においてトラメチニブ感受性が増強されることが、明らかになりました。
こうして、TE由来のオルガノイドを対象とするマルチプレックス変異導入のアプローチによって、HGSCにおける遺伝子変異の組み合わせによって腫瘍の形態と薬剤感受性が異なり、特に、がん抑制遺伝子 Map2k4 の変異が特定のHGSC症例における有望な治療標的であることが、見えてきました。
[出典] "Multiplex organoid mutagenesis reveals gene combinations driving transformation, pathology, and chemosensitivity in ovarian carcinoma" Daryl J Phuong (1,2) [..] Alexander Yu Nikitin (1,4), John C Schimenti (1,4). Genetics 2026-04-15/June. https://doi.org/10.1093/genetics/iyag098
1Department of Biomedical and Translational Sciences, Cornell University, College of Veterinary Medicine, 618 Tower Rd, Ithaca, NY 14853, United States.
2 Department of Molecular Biology and Genetics, Cornell University, College of Agriculture and Life Sciences, Ithaca, NY 14853, United States.
3 Meinig School of Biomedical Engineering, Cornell University, Ithaca, NY 14853, United States.
4Corresponding authors
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