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初代ヒト骨髄系細胞はがん免疫療法の有望な候補ですが、これらの細胞における遺伝子工学や大規模スクリーニングのための効率的かつ拡張可能な送達技術は極めて限られていました。

Gladstone-UCSF Institute for Genomic Immunology / UCSF の Alex Marson 教授と Julia Carnevale 助教授らの研究チーム [＃1] は、人工ウイルス様粒子（engineered Virus-Like Particle: eVLP）[＃2] を活用した新たなツールキットを開発しました。

本技術は、ヒト単球・マクロファージ・樹状細胞に対し、多様なCRISPRツール（ノックアウト、塩基編集、エピジェネティックサイレンシング、AAVドナーを併用したDNA挿入）を高効率に送達・実行可能にします。従来のエレクトロポレーションに伴う細胞生存率低下や自然免疫応答の過度な誘導を回避しながら、高精度なゲノム編集を可能にしました。

さらに研究チームは、VPX-レンチウイルス [＃3] によるsgRNA送達と、eVLPによるCas9タンパク質送達（Cas9EDVs：Cas9 enveloped delivery vehicles）を組み合わせた新たなプラットフォーム「SLICeVLP」を確立 しました [先行研究のSLICE法 [＃4] をアップデート]。これにより、ヒトマクロファージにおける初の「プール型機能喪失スクリーニング」および 「Perturb-seq スクリーニング」を実現しました。

このスクリーニングにより、マクロファージのTNF産生やCD80発現を制御する因子として TNFAIP3 を同定しました。TNFAIP3 のノックアウトまたは塩基編集による破壊を介して、免疫抑制性の微小環境下でも炎症誘発状態（M1様フェノタイプ）を維持し、HER2標的CARマクロファージの腫瘍殺傷能力を著しく向上させることが示されました。

本プラットフォーム（SLICeVLP）は、初代骨髄系細胞における未知の遺伝子機能の偏りのない解明を可能にし、次世代のCARマクロファージ療法をはじめとするがん免疫療法の展開を大きく加速させることが期待されます。

crisp_bioメモ

今回、Nature Biotechnology 誌刊行論文で紹介された主要な研究成果は、2025年のbioRxiv 投稿版に準拠して「crisp_bio 2025-11-20 ウイルス様粒子は、初代ヒト骨髄系細胞における標的遺伝子工学とプールCRISPRスクリーニングを可能にする」にて紹介した研究成果とほとんど同じにみえますが、bioRxiv 投稿版からは、技術的信頼性が強化され、メカニズム解析が深化したように見受けられます：
  • 実験データおよびドナーサンプル（N数）の追加・再現性の検証
  • SLICeVLP システム（スクリーン基盤）の最適化とPerturb-seq 解析の補強
  • CARマクロファージ（CAR-M）を用いた機能検証実験を追加
  • 送達効率・標的指向性VLPに関するコントロールの明確化
[＃] 関連crisp_bio記事
  1. 2026-08-14 がんのCAR-T細胞療法を強化する遺伝子編集標的を発見する生体内CRISPRスクリーニング（3/3）https://crisp-bio.blog.jp/archives/39375181.html；Julia Carnevale研究チームからのNature 誌2026年8月12日発行論文の紹介
  2. 2024-01-13 治療用タンパク質の効率的な生体内送達を実現するウイルス様粒子 (VLP)を設計. https://crisp-bio.blog.jp/archives/34692739.html；eVLP（engineered DNA-free virus-like particles), David R. Liu研究チームからのCell誌2022年刊行論文紹介, Liu博士は今回のNature Biotechnology誌刊行論文の共著者に加わっています。
  3. Vpxは、HIV-2やサル免疫不全ウイルス（SIV）が持つタンパク質で、骨髄系細胞内在の防御因子SAMHD1に結合する特性を帯びています。[VPX-lentivirusについてはHofmann, H et al.,J. Virol 2021  参照]
  4. 2018-08-06/2022-07-28更新 ゲノムワイドCRISPRスクリーンによりヒト初代T細胞の免疫応答を制御する主要因子を同定 https://crisp-bio.blog.jp/archives/11077542.html；プール型レンチウイルスsgRNA送達に続いてCas9タンパク質をエレクトロポレーションする手法SLICE （sgRNA lentiviral infection with Cas9 protein electroporation）を確立
出典
"Virus-like particles enable targeted gene engineering and pooled CRISPR screening in primary human myeloid cells" Hyuncheol Jung (1,2,3,27), Pascal Devant (1,27) [..] Alexander Marson (1,2,3,6,15,16,18,21), Julia Carnevale (1,2,3,15,18). [+26] Nat Commun. 2026-08-17. https://doi.org/10.1038/s41587-026-03258-2
  1. Gladstone-UCSF Institute of Genomic Immunology, San Francisco, CA, USA. 
  2. Department of Medicine, University of California, San Francisco, CA, USA.
  3. Parker Institute for Cancer Immunotherapy, San Francisco, CA, USA. 
  4. Department of Genetics, Stanford University, Stanford, CA, USA. 
  5. Department of Biology, Stanford University, Stanford, CA, USA. 
  6. Innovative Genomics Institute, University of California, Berkeley, CA, USA. 
  7. Department of Molecular and Cell Biology, University of California, Berkeley, CA, USA. 
  8. Gladstone Institute of Data Science and Biotechnology, San Francisco, CA, USA. 
  9. California Institute for Quantitative Biosciences, University of California, Berkeley, CA, USA. 
  10. Department of Laboratory Medicine, University of California, San Francisco, CA, USA. 
  11. Merkin Institute of Transformative Technologies in Healthcare, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA.
  12. Department of Chemistry and Chemical Biology, Harvard University, Cambridge, MA, USA. 
  13. Howard Hughes Medical Institute, Harvard University, Cambridge, MA, USA. 
  14. Department of Microbiology, NYU Grossman School of Medicine, New York, NY, USA. 
  15. UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, University of California, San Francisco, CA, USA. 
  16. Arc Institute, Palo Alto, CA, USA. 
  17. Department of Urology, University of California, San Francisco, CA, USA. 
  18. Weill Cancer Hub West, Stanford University and University of California, San Francisco, CA, USA. 
  19. Chan Zuckerberg Biohub San Francisco, San Francisco, CA, USA. 
  20. Institute for Human Genetics (IHG), University of California, San Francisco, CA, USA. 
  21. Department of Microbiology and Immunology, University of California, San Francisco, CA, USA. 
  22. Howard Hughes Medical Institute, University of California, Berkeley, CA, USA.
  23. Molecular Biophysics and Integrated Bioimaging Division, Lawrence Berkeley National Laboratory, Berkeley, CA, USA. 
  24. Department of Chemistry, University of California, Berkeley, CA, USA. 
  25. Present address: Azalea Therapeutics, Berkeley, CA, USA. 
  26. Present address: Hôpital Saint-Louis, Université Paris Cité, INSERM UMR1342, Paris, France. 
  27. Contributed equally
  28. Corresponding authors
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