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[注] HMSN-P（Hereditary motor and sensory neuropathy with proximal dominant involvement；近位優位型を伴う遺伝性運動感覚ニューロパチー/沖縄型神経原性筋萎縮症/沖縄型ALS）；ABE8e（第８世代のアデニン塩基エディターで最も編集効率が高いとされています）

HMSN-Pは、日本に多い遺伝性の運動ニューロン疾患（motor neuron disease：MND）の一つで、成人期に発症し近位筋（体の中心部に近い筋肉）の筋力低下を特徴とし、その後、球麻痺や呼吸筋障害を伴い、最終的には致死的な運動ニューロン変性に至る難病です。

HMSN-Pの原因遺伝子は2012年に日本の研究チームによってTRK-fused gene (TFG) であることが報告されました [Am J Hum Genet., 2012]。

今回、京大, 理研, 神戸大, 琉球大, 徳島大, 順天堂大および金沢医科大に UCSDが加わった研究チームが, TFGのP285Lバリアント（ c.854C>T）を標的とするアデニン塩基エディターABE8eをデュアルAAV9で送達 [＊] することで、HMSN-Pの病態を改善できることを、Molecular Therapy Advances（旧 Molecular Therapy Methods & Clinical Development ）誌から報告しています。

[＊] ABE8eの選択とデュアルAAV9での送達
  • HMSN-P患者由来iPS細胞にて、ABE7, sABE7, およびABE8eの編集効率とバイスタンダー編集活性を比較した上でABE8eを選択しました（標的アレルの推定編集効率78.0%）。
  • サイズの大きなSpCas9-NGニッカーゼ（NG-nCas9）をベースとするNG-ABE8eにおいて、NG-SpCas9ニッカーゼをインテインを介してスプリットし、デュアルAAV9で送達しました。オフターゲット活性は検出されませんでした。
マウスモデルでの検証
  • ヒトTFG P285Lを発現するトランスジェニックマウスを作製し、AAV9ベクターを脊髄の軟膜下（subpial）へ投与し、NG-ABE8e編集による生存期間の延長、運動ニューロンの維持、および腹側神経根における軸索脱落の抑制が認められました。
  • この投与法は、脊髄実質内でのベクターの広範な拡散により、比較的少量のAAVで効率的な形質導入を可能にし、また、髄腔内注射と比較して、AV投与の潜在的な有害事象として報告されていた後根神経節（DRG）への毒性を低減できることが期待されます。一方で、椎弓切除が必要な事から、侵襲性が高いことは否めません。
オルガノイドモデルでの検証
  • HMSN-P患者からのiPS細胞由来の神経筋オルガノイドにおいて、NG-ABE8e編集を介したTFG凝集体の減少と神経細胞死の抑制がみられました。
  • マウスモデルにおいて、脊髄組織全体で測定した編集効率は限定的でしたが、オルガノイドでの結果は、NG-ABE8eによる局所的な変異修復戦略の治療有用性を裏づけました。
crisp_bioメモ
マウスモデルと患者iPS細胞由来オルガノイドにおいて、「塩基エディターを介した一塩基変異修正を介して、TFGの機能を維持しながら、病原性作用を選択的に修正する」概念が実証され、単一塩基置換による遺伝子治療の実用化・臨床応用の可能性がまた広がりました。

[参考] 高性能なABE関連crisp_bio記事
出　典
"Base editing rescues a hereditary motor neuron disease in mouse and patient-derived iPSC organoid models" Keiko Imamura (1,2,3) [..] Yuishin Izumi (6,13), Haruhisa Inoue (1,2,3,13) [+20]. Mol Ther Adv 2026-08-19. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S3117387X26001709
  1. Center for iPS Cell Research and Application (CiRA), Kyoto University, Kyoto, Japan
  2. iPSC-based Drug Discovery and Development Team, RIKEN BioResource Research Center (BRC), Kyoto, Japan
  3. Medical-risk Avoidance based on iPS Cells Team, RIKEN Center for Advanced Intelligence Project (AIP), Kyoto, Japan
  4. Graduate School of Science, Technology and Innovation, Kobe University, Hyogo, Japan
  5. Department of Anesthesiology, Graduate School of Medicine, University of the Ryukyus, Okinawa, Japan
  6. Department of Neurology, Tokushima University Graduate School of Biomedical Sciences, Tokushima, Japan
  7. Department of Neuroanatomy, Juntendo University Graduate School of Medicine, Tokyo, Japan
  8. Medical Research Institute, Kanazawa Medical University, Ishikawa, Japan
  9. Regenerative Medicine Center, Kanazawa Medical University Hospital, Ishikawa, Japan
  10. Neuroregeneration Laboratory, Department of Anesthesiology, University of California San Diego, CA, USA
  11. Institute for the Advanced Study of Human Biology (WPI-ASHBi), Kyoto University, Kyoto, Japan
  12. Engineering Biology Research Center, Kobe University, Hyogo, Japan
  13. Corresponding authors
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