〜 プライムエディター（PE）による飽和ゲノム編集と独自の深層学習モデル「DeepATM」を介して 〜
[注] ATM（Ataxia-Telangiectasia Mutated）遺伝子：ataxia–telangiectasia（毛細血管拡張性運動失調症）の原因遺伝子
研究チームは、高活性なPE2maxにepegRNAを組み合わせたプライムエディター（PE）技術を採用することで、巨大な ATM 遺伝子全域にわたる「飽和ゲノム編集（Saturation Genome Editing）」を実現しました。これにより、PARP阻害剤オラパリブ（商品名：リムパーザ）存在下における細胞の生存・増殖能（フィットネス）への影響を23,092種類のSNVについて実験的に検証し、キナーゼドメイン内をはじめとする機能的に重要なアミノ酸残基を特定しました。
63個のエクソンからなる巨大な ATM 遺伝子（イントロンを含む全長 ~ 146 kb）は、DNA損傷応答において重要な役割を担っており、その機能喪失はがんリスクの増大やがん患者の予後悪化をもたらします。しかし、ATM バリアントの多くは臨床的意義が不明なバリアント（VUS）であるため、その機能的影響の解釈は困難でした。
今回、延世大学校医科大学にて病理学部門をはじめとする各部門や研究所を率いているHyongbum Henry Kim教授が率いる研究チームは、ATM 遺伝子において生じうる全27,513種類のコーディング単一塩基バリアント（SNV）の機能を包括的に評価しました。
研究チームは、高活性なPE2maxにepegRNAを組み合わせたプライムエディター（PE）技術を採用することで、巨大な ATM 遺伝子全域にわたる「飽和ゲノム編集（Saturation Genome Editing）」を実現しました。これにより、PARP阻害剤オラパリブ（商品名：リムパーザ）存在下における細胞の生存・増殖能（フィットネス）への影響を23,092種類のSNVについて実験的に検証し、キナーゼドメイン内をはじめとする機能的に重要なアミノ酸残基を特定しました。
続いて、今回の機能予測を、ClinVar、gnomAD、AACR GENIE Cohort v16.0およびUKバイオバンクのデータベースと照合し、UKバイオバンク・コホートにおいては、がんに関連する382種類の高リスクATM SNVを特定するに至りました。
さらに、実験的に評価できなかった残り4,421種類のSNVについても、深層学習モデル「DeepATM」を開発して機能予測を行いました。DeepATMは、実験で得られた23,092個のSNVデータを正解データ（教師データ）とし、SNV周辺の塩基・アミノ酸配列のコンテクスト、立体構造、進化的保存性などの多角的な特徴量を組み合わせることで、高精度な機能予測を実現しています。
今回のATM バリアント包括的解読は、ATMの精密医療・個別化医療を推進する情報基盤を提供すると共に、他の遺伝子におけるVUSの機能解明のモデルを提供しています。
出 典
"Functional assessment of all ATM SNVs using prime editing and deep learning" Kwang Seob Lee (1,9), Joon-Goo Min (1,2,9) [..] Hyongbum Henry Kim (8,10) [+7]. Cell 2025-06-27/09-04. https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.05.046
- Department of Pharmacology, Yonsei University College of Medicine, Seoul 03722, Republic of Korea.
- Department of Pharmacology, Yonsei University College of Medicine, Seoul 03722, Republic of Korea; Graduate School of Medical Science, Brain Korea 21 Plus Project for Medical Sciences, Yonsei University College of Medicine, Seoul 03722, Republic of Korea.
- Yonsei University College of Medicine, Seoul 03722, Republic of Korea.
- Division of Radiation Biomedical Research, Korea Institute of Radiological and Medical Sciences, Seoul 01812, Republic of Korea.
- College of Korean Medicine, Gachon University, Seongnam 13120, South Korea.
- Department and Research Institute of Rehabilitation Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul 03722, Republic of Korea; Department of Biohealth Engineering, Graduate School of Transdisciplinary Health Sciences, Yonsei University, Seoul, Republic of Korea.
- Graduate School of Medical Science, Brain Korea 21 Plus Project for Medical Sciences, Yonsei University College of Medicine,; Department and Research Institute of Rehabilitation Medicine, Yonsei University College of Medicine; Department of Biohealth Engineering, Graduate School of Transdisciplinary Health Sciences, Yonsei University, Seoul 03722, Republic of Korea
- Department of Pharmacology, Yonsei University College of Medicine; Graduate School of Medical Science, Brain Korea 21 Plus Project for Medical Sciences, Yonsei University College of Medicine; Severance Biomedical Science Institute, Yonsei University College of Medicine; Center for Nanomedicine, Institute for Basic Science (IBS); Yonsei-IBS Institute, Yonsei University; Woo Choo Lee Institute for Precision Drug Development, Yonsei University College of Medicine; Institute for Immunology and Immunological Diseases, Yonsei University College of Medicine, Seoul 03722, Republic of Korea.
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