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｜CRISPR

~ UCSFの定量生物科学研究所（QBI）を中心とする71名の国際共同研究チームの成果 ~

背　景

自閉症スペクトラム障害（ASD）は極めて高い遺伝的異質性を特徴とし、これまでに250個以上リスク遺伝子が特定されています。

これらは主にタンパク質コーディング遺伝子であり、その変異がトランスクリプトームに及ぼす影響については、機能的および発生学的な収束性を示すことが、報告されてきました。

一方で、病態により直結するプロテオーム、特にタンパク質間相互作用（PPI）に、及ぼす影響については、未解明でした。

戦　略

研究チームは、高い信頼性を持つ（high-confidence）ASDリスク遺伝子（hcASD遺伝子）がコードするタンパク質100種類と、患者由来のタンパク質30種類のミスセンス変異体54種類を対象に、それぞれのPPIマップ（WT PPIと変異PPI）をアフィニティ精製質量分析（AP-MS）を介して構築し、AlphaFold構造予測や、アフリカツメガエル（Xenopus）胚とヒト前脳オルガノイドにおけるCRISPRko (ノックアウト) とCRISPRiによる機能解析と統合することで、遺伝的に異なるリスク因子が共通の生物学的プロセスに収束するのかどうか、また、疾患関連変異によるPPIの選択的な再構成を通じて収束的な神経発達表現型が生じるのかどうかを調査しました [Science論文グラフィカルアブストラクト参照]。

主な発見

新規なASD-PPIネットワークを同定: 今回構築されたPPIマップには、1,881件のタンパク質間相互作用が含まれ、その87%が新これまで報告されていなかったものでした。興奮性神経細胞系譜の神経前駆細胞（NPC）に富むこのネットワークは、DCAF7を含む共通の複合体にリスクタンパク質が集約するという、高度に相互接続された構造をとっていました。

DCAF7複合体の病態関与: DCAF7-DYRK1A-KIAA0232複合体の破壊が、生体内（in vivo）において前駆細胞の増殖阻害と前脳のサイズ縮小を引き起こすことが実証されました。

患者由来のミスセンス変異がPPIを再配線 (rewire)：例えば、FOXP1変異はFOXP4との結合を弱め、FOXP4を異所性のゲノム領域に再配置する「機能獲得型」異常を引き越しました。ヒト前脳オルガノイドにおいて、この再配置が皮質ニューロンの過剰な早期分化や神経活動異常を誘導することを発見しました。

遺伝的レスキューに成功： FOXP1変異体背景においてFOXP4をノックアウトすることで、神経発達異常が回復することを確認しました。

結論：ASD遺伝子変異が及ぼす影響

大規模なASD-PPIマップから得られた知見を総合すると、ASDにおける分子レベルの収束について、二重の階層からなるモデルが定義されます。
  • 第1層（正常時の物理的収束）: 250以上の異なるASDリスク遺伝子由来のタンパク質は、正常な細胞内（特に神経前駆細胞）で物理的に限られた「共有タンパク質複合体（分子ハブ）」に集約して機能します。
  • 第2層（変異による再配線の病態的収束）: 異なる遺伝子変異であっても、特定のタンパク質間相互作用（PPI）を選択的に再配線する（rewire）ことで、最終的に共通の神経発達異常へと収束します。
ASDにおける遺伝子変異の影響がPPI上で収束するモデルの臨床的意義

収束したタンパク質複合体を標的に：ASD関連遺伝子の変異は多岐に渡りますが、その影響は「同じタンパク質複合体（例：DCAF7複合体など）」に集積することが判明しました。この共通ハブに作用する低分子医薬品などを開発すれば、単一の薬剤で多様な遺伝的背景を持つ多くの患者群を横断的に治療できる合理的かつ高効率な道筋が開かれます。

タンパク質間相互作用の界面を標的に：PPIにおけるアミノ酸レベルでの「物理的結合界面（Interface）」のAP-MSとAlphaFoldによる構造予測を組み合わせることで、ミスセンス変異がタンパク質同士の「どの接触面（界面）のどのような異常を引き起こしているか」が原子・アミノ酸レベルで特定できます。タンパク質を阻害または強化する手法に代えて、変異によって損なわれた部位を標的とする低分子やペプチド、あるいは遺伝子編集の設計が可能になります。

再配線されたネットワークや変異体の下流の分子を標的に：今回、遺伝子変異が単なる機能喪失だけでなく「PPIの再配線による異常な機能獲得（例：FOXP1変異がパートナーのFOXP4を異常なゲノム領域へ誘導する）」を引き起こす病態メカニズムが解明されました。これにより、個々の遺伝子変異/アミノ酸変異を標的とするアプローチに加えて、PPIネットワークの修復や、変異体の下流に位置する分子を標的とする手法の可能性が広がりました。

出　典
"Autism mutations rewire protein interaction networks to drive neurodevelopmental pathology" Belinda Wang(1,25), Rasika Vartak(2,3,25), Kelsey M Hennick(1,4,5,25), Yefim Zaltsman(1,25), Zun Zar Chi Naing(2,3,6,25) [..] Kirsten Obernier(2,3,26), Tomasz J Nowakowski(1,2,4,5,17,23,26), Matthew W State(1,2,24,26), A Jeremy Willsey(1,26), Nevan J Krogan(1,2,3,6,14,26). Science. 2026-08-27. https://doi.org/10.1126/science.ady4523
  1. Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, UCSF Weill Institute for Neurosciences, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USA.
  2. Quantitative Biosciences Institute, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USA.
  3. Gladstone Institute of Data Science and Biotechnology, J. David Gladstone Institutes, San Francisco, CA, USA.
  4. Department of Anatomy, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USA.
  5. Eli and Edythe Broad Center for Regeneration Medicine and Stem Cell Research, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USA.
  6. Department of Cellular and Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USA.
  7. Rezo Therapeutics, San Francisco, CA, USA.
  8. Center for Systems and Therapeutics, Gladstone Institutes, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USA.
  9. European Molecular Biology Laboratory, European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI), Wellcome Genome Campus, Cambridge, UK.
  10. Department of Computer Science and Engineering, University of California, San Diego, La Jolla, CA, USA.
  11. Interactomics, RNA and Immunity, Institut Pasteur, Paris, France.
  12. Department of Medicine, University of California, San Diego, La Jolla, CA, USA.
  13. Institute for Genomic Medicine, University of California, San Diego, La Jolla, CA, USA.
  14. Department of Bioengineering and Therapeutic Sciences, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USA.
  15. Taube/Koret Center for Neurodegenerative Disease, Gladstone Institutes, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USA.
  16. Human Genetics and Cognitive Functions, Institut Pasteur, UMR3571 CNRS, IUF, Université Paris Cité, Paris, France.
  17. Department of Neurological Surgery, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USA.
  18. Department of Neurology, University of California, San Francisco, CA, USA.
  19. Department of Physiology, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USA.
  20. Neuroscience Graduate Program and Biomedical Sciences Program, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USA.
  21. Institute of Molecular Systems Biology, Department of Biology, ETH Zürich, Zurich, Switzerland.
  22. Biohub, San Francisco, CA, USA.
  23. Kavli Institute for Fundamental Neuroscience, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USA.
  24. Langley Porter Psychiatric Institute, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USA.
  25. Contributed equally
  26. Corresponding authors
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