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  • 【出典】“De novo design of covalently constrained mesosize protein scaffolds with unique tertiary structures” Dang B, 〜 Baker D, DeGrado WF. PNAS. Published online before print September 25, 2017. https://doi.org/10.1073/pnas.1710695114
  • PDB IDs: 5WOC (2H); 5WOD (2H-5); 5V2G (3H1); 5V2O (3H2)（挿入図参照）
    BMRB IDs: 30319 (2H); 30320 (2H-5); 30267 (3H1)
  • 天然タンパク質の折り畳みは主として、コア領域の疎水性相互作用、金属結合、またはジスルフィド結合に依存する。一方で、多価架橋剤を組み込むことで３次元構造を構築可能であり、実際に、ランダムな配列のペプチドライブラリーから二環性ペプチドが作出されている。タンパク質のレベルでは、多価架橋結合を含むタンパク質をデノボ設計する一般的な方法が存在しなかった。
  • 今回、Rosetta and Tertiary Motifs（TERMs）法により、多価架橋結合をコアとしてフォールドする小型（メゾ・サイズ）のタンパク質を設計した。疎水性架橋が大環状の立体的拘束をもたらし安定なフォールドを可能にすると共に、小型の無極性コアの構成要素となる。
  • 共有結合性のコア（covalently linked cores、CovCore）のもとに三次元構造をとるタンパク質を設計し、化学合成し、その構造を溶液NMR法とX線結晶構造解析で決定した。
  • 今回作出したメゾ・サイズのタンパク質は、多くの天然タンパク質と小型のペプチドの中間に位置付けられ、容易に生合成または化学合成可能である。CovCoreタンパク質は、タンパク質間相互作用の阻害剤の開発に向けて、新奇三次元構造を容易に合成可能とするテンプレートである。
  • 三環系CovCoreタンパク質3H1（挿入図の左下 5V2G）の設計：
    the linear precursor (3H1-1) > the backbone cyclized precursor (3H1-2) > the asymmetric side chain cross-linked bicyclic peptide (3H1-3) > the fully symmetrical backbone and side chain cross-linked tricyclic peptide (3H1).CovCore

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