• [出典] Kruger RP (Cell Deputy Editor). “The Coming Peptide Tidal Wave” Cell SELECT. 2017 Oct 19;171(3):497.
  • 設計、構築、テストのサイクルは合成生物学の常道であるが、複雑な生物システムが対象であるがゆえに、サイクルの回転を遅らせる数々のボトルネックが内在する。しかし、今や小型タンパク質を対象とする分野ではボトルネックが解消された。David Bakerのグループは、小型の治療用タンパク質の設計、テストそして洗練のプラットフォームを開発し、インフルエンザとボツリヌス毒素のタンパク質阻害剤をde novo創出した。
  • このプラットフォームのキーワードは”多重並列(massively parallel)”である。Baker研究室で開発したタンパク質設計ソフトウエアRosettaを使用して、標的に結合する親和性が高い数十万のペプチドを設計・スクリーンしていく。タンパク質構造に基づいた低分子のコンピュター設計がこれまでおこなわれてきたが、低分子空間(chemical space)は実に広大であり、合成するにも限界があり、また、既存の化合物ライブラリーから得られる低分子も限られている。こうした低分子空間に比較するとタンパク質空間が、設計した分子の網羅的実験的検証がはるかに容易であることが、今回実証された。
  • 今回の“多重並列”化は、40アミノ酸までのサイズの小型タンパク質構造を精密にモデルする技術と、モデルをコードするに十分な長さのオリゴヌクレオチドを合成技術によって、実現した。Chevalierらは、インフルエンザとボツリヌス毒素の2種類の標的に高親和性で安定に結合すると予測された1万種類程度のペプチドを同定し、対応するオリゴヌクレオチドを合成した。次に、合成ペプチドを、標的タンパク質を発現させた酵母ライブラリーを利用して選別することで、数千の高親和性バインダーを推定した。続いて、推定バインダーの標的への結合の可否を判定し、その結果をモデル洗練へと向けてフィードバックし、設計サイクルを回した。作出されたインフルエンザ阻害小分子はマウスモデルをウイルス感染から保護し、ボツリヌス毒素阻害小分子は、ラット皮質ニューロンを毒素から保護した。
  • インフルエンザ阻害小分子が、投与を繰り返しても、強い免疫応答が誘導されてなかったことも注目すべき点である。免疫原生とオフターゲット作用についてさらに詳らかにしていく必要はあるが、de novo設計した小型タンパク質の臨床応用に期待できる。
  • Bakerらの今回の成果によって、標的タンパク質の阻害剤の開発はいずれ、ソフトウエアを走らせ、数千のオリゴヌクレオチド合成を発注する半日仕事から始めるようになるであろう。また、小型のペプチド療法の治験が加速されていくことになろう。おそらく10年のうちには、治験の多くが、低分子や抗体ではなく、小型のデザイナー・タンパク質で行われるようになるであろう。
[Bakerグループの成果関連ブログ記事と原著論文]