（創薬等PF・構造生命科学ニュースウオッチ 2016/03/12）
- 責任著者：西村善文（横浜市立大学）
- これまでに、HP1α（Heterochromatin Protein 1α）における球状構造クロモドメイン（chromatin organization modifier domain、以下CD）が、Lys9がリン酸化されているヒストンH3（H3K9me）に直接結合することが知られていた：CDに存在する芳香族アミノ酸が形作るカゴ（Drosophila HP1aの場合はTyr24/Trp45/Tyr48；マウスのHP1βの場合はTyr20/Trp41/Phe44）に、H3のテール領域に位置するメチル化Lys9が捕らえられ、CDの２本のβストランドに、H3のテール領域アミノ酸残基の5〜8が挟まれている．さらに、マウスHP1βとヒトHP1αにおいて、CDのひも状N末端領域のセリン（Ser11-14）のリン酸化によって、HP1αとH3の結合がより強固になることが知られていた．これらを含めて今回、等温滴定型カロリメトリー（ITC）、NMR解析、X線小角散乱解析ならびにレプリカ交換分子動力学計算（REMD）シミュレーションによって、HP1αとH3の結合機構を詳らかにした．
- HP1αの芳香族アミノ酸Tyr20/Trp41/Phe44が形作るカゴにH3のLys9が捕らえられている．
- HP1αのリン酸化の効果
- リン酸化されセリン４残基（10DpSpSpSpS14）とそれに続く酸性アミノ酸残基（15EDEEE19）を含むリン酸化HP1αのN末端領域は、陰性の伸びた"ひも"として伸びている．一方で、ヒストンH3のテールは、陽性（8RKmeSTGGKAPRK18）の"ひも"として伸びている．こうして、HP1αの"ひも"とH3の"ひも"が絡み合って、両者の結合がより強くなる．
- H3K9meに対する結合親和力は陰性な残基だけの"ひも"（10DpSpSpSpSEDEEE19）を伴うCDが最も強く、テールを削除したCDの300倍に達した．
- ["ひも"関連論文]
- 奥田昌彦（Okuda, M.） et al. "Structural Insight into the Mechanism of TFIIH Recognition by the Acidic String of the Nucleotide Excision Repair Factor XPC." Structure. 2015 Oct 6;23(10):1827-37.
- Okuda, M. & Nishimura, Y. "Extended string binding mode of the phosphorylated transactivation domain of tumor suppressor p53” J. Am. Chem. Soc. 2014 Oct 8;136(40):14143-52.
コメント