出典
  • "Opportunities and Challenges in Building a Spatiotemporal Multi-scale Model of the Human Pancreatic β Cell" Singla J, McClary KM, White KL, Alber F, Sali A, Stevens RC. Cell 2018 Nat 22;173(1)11-19.
背景
  • Frank Alber(USC)、Andrej Sali (UCSF)ならびにRaymond C. Stevens (USC)を責任著者とする
  • 真核生物のすべての細胞について、原子スケールから細胞スケールに至るまで (マルチスケール)のダイナミックな振る舞いを予測可能とする包括的モデルを構築 (Whole-Cell-Modeling、以下WCM)することは、生物学、化学、物理学および計算科学の学際的グランドチャレンジであり、その波及効果は、細胞過程の分子機構から創薬まで計り知れない。Frank Alber (USC)、Andrej Sali (UCSF)ならびにRaymond C. Stevens (USC)を責任著者とする著者らは今回、全細胞モデリングへの第一歩として「ヒト膵β細胞を構成するあらゆる要素の時空間的振る舞いを再現可能とする原子レベルから細胞レベルまでのマルチスケール・モデル構築」を目指そうとする檄文を、多様な研究コミュニティーに向けて、Cell誌に発表。
これまでの細胞モデリング
  • 細胞モデリングの試みは近年多岐にわたるが、細胞の複雑な動的様相を包括的に表現するには至っていない:細胞ランドスケープ構築 (Molecular MayacellPACK などによる3次元ランドスケープ);分子間相互作用の動的構造シミュレーション;生化学反応パスウエイの定式化;細胞シミュレーション・プラットフォーム(V-CellM-CellE-cell
WCMの属性とβ細胞に取り組む理由
  • 細胞を構成する全ての要素を網羅する完全性とマルチスケール
  • 全要素の空間配置とその時間変化
  • 要素間の機能的関係
  • 多様な記述の融合と統合
  • モデル自身の不確定性の定量化
  • 予測可能性
  • 細胞自身の不均一性の反映
  • 入力可能データの拡充や新手法開発に応じた更新可能性
  • なぜβ細胞からか?(入出力の関係は比較的単純;電子顕微鏡トモグラフィーとトランスクリプトミクスのデータが豊富;数億人の患者が存在する糖尿病療法の研究開発に直結
β細胞のWCM開発に必要なデータ
  • X線トモグラフィーとクライオ電顕トモグラフィー(cryo-ET)による超微細構造解明 (WCMに必要なデータ獲得に利用可能なツール群について 「展望」Figure 1 参照)
  • RNA発現レベルならびにタンパク質の発現レベルとコピー数のデータ拡充:トランスクリプトミクスから11,700種類のタンパク質に対応する11,606種類の遺伝子データが蓄積されているが、プロテオミクからのデータが存在するタンパク質は750種類にとどまり、GPCRsを含む重要なタンパク質のデータが蓄積されていない。
  • 代謝物、脂質、多糖類その他の分子の定量的データ
  • タンパク質の立体構造データの拡充:2018年3月1日時点で、11,700タンパク質のうちPDB登録249件、SWISS-MODEL (ホモロジーモデル) 208件に止まっている (タンパク質データの不足について「展望」Figure 2 参照)。
断片的データを繋ぎ合わせる
  • 微分/偏微分方程式に基づいたV-Cellや、モンテカルロ法に基づいたM-Cellなどを拡張し、細胞構成要素の多様な時空間データを細胞の3次元微細構造へマッピング
  • WCMに必要な数理モデルの構築・計算・共有に必要な計算機資源が整いつつある:専用計算機、GPUsの活用、分散コンピューティング (例 Folding@home)、クラウド
檄文
  • Now is the time to take advantage of the technological advancements in each of these fields to build 3D models of human pancreatic b cells, thereby providing a method for testing and developing new therapies targeting diabetes. The development of these models will also provide a prototype method to examine and understand other cell types, tissues, and the human body.