出典
- "A CRISPR/Cas9 based strategy to manipulate the Alzheimer's amyloid pathway" Sun J [..] Roy S. bioRxiv Posted April 28, 2018.
背景
- アミロイドβ (Aβ)が徐々に蓄積される現象がアルツハイマー症 (AD)の神経病理学的特徴であり、AD進行に関与する。
- Aβは、アミロイド前駆体タンパク質 (APP)のN末端側のβ-セクレターゼ (BACE-1)による切断 (β切断)に続くC末端側のγ-セクレターゼによる切断 (γ切断)を経て、生成されるが、β切断がこの過程の律速段階になっている。
- CRISPR/Cas9は、病因変異を編集して疾患の進行を抑制するツールとして有望であるが、神経疾患への展開はこれからである。その原因は、脳における編集効率が低いことやin vivoでの検証といった技術的課題に加えて、変異修復の適用対象が遺伝性の神経変性疾患 (AD, パーキンソン病、ALSの10%未満)に限られており、孤発性AD療法としては試行例がなかった。
成果
- J. SunとS. Royらウィスコンシン大学マディソン校の研究チームを始めとする米国研究チームは今回、CRISPR/Cas9によって内在APPのC末端を編集することで、β切断の抑制を実現した。また、iPSC由来神経細胞では、神経保護性のsαAPPを生成するα-セクレターゼによるAPP切断 (α切断)を亢進することを見出した。
- この手法では、APPおよびAPPホモログのN末端は切断されず、生理学的指標も正常のまま維持される。
- APP編集は、細胞株、培養神経細胞、ヒトES細胞/iPSC由来神経細胞、およびマウス脳で安定に進行する。
- 著者らが ‘cut and silence’ CRISPR editing と称したこの手法は、Aβに関与するセクレターゼやAβに替えてセクレターゼの基質であるAPPを標的とする新たなAD療法への道が開いたとともに、他の神経変性疾患に関与する変異タンパク質 (BACE、タウ、プレセニリン、α-シヌクレイン、TDP-43など)にも展開可能である。
コメント