出典
- [論文] "Metarrestin, a perinucleolar compartment inhibitor, effectively suppresses metastasis" Frankowski KJ [..] Rudloff U, Marugan JJ, Huang S. Sci Transl Med. 2018 May 16;10 (441):eaap8307
Perinucleolar compartment (PNC, 傍核小体コンパートメント)
- PNCは核小体に接している0.25~1 µmの径で不規則な形をした核のサブ構造体 (参考 "The nucleus and sub-nuclear domains, アブカムWebサイト掲載図)で、in vitroでもin vivoでも主として腫瘍細胞に見られ、進行した癌にPNCを帯びた腫瘍細胞が多く存在し、また、PNCを帯びた腫瘍細胞が多いほど転移しやすいことが報告されている。
- [PNC 参考論文] "The perinucleolar compartment associates with malignancy" Wen Y, Wang C, Huang S. Front Biol (Beijing). 2013 Aug 1;8(4):369-376.
- Sui Huang (ノースウエスタン大学)、Kevin J. Frankowski (カンサス大学)、Juan Jose Marugan (NCATS)およびUdo Rudloff (NCI)らの共同研究グループは、PNCを表現型マーカとして140,000化合物をハイスループット・スクリーニングし、ヒット化合物の最適化を経て、PNCを分解する新奇化合物metarrestinを開発した。
- Metarrestinは、複数の腫瘍細胞株のPNCを分解し、in vitroで侵襲を阻害し、ヒトの乳癌、前立腺癌、膵臓癌を移植したモデルマウスにおいて転移を抑制し、転移膵臓癌を移植したモデルマウスで寿命が伸びることを確認した。臓器毒性や副作用は見られなかった。
- Metarrestinは、核小体の構造を破壊し、少なくとも部分的には翻訳伸長因子eEF1A2との相互作用を介してRNAポリメラーゼ(Pol) I 転写を阻害する。
- Metarrestinから転移癌に対する療法の開発が広がっていくことであろう。
参考
- 武田製薬の大瀧徹也らは2001年に発見したKiSS-1遺伝子産物のペプチドをその転移 (metastatis)抑制機能から'metastin (メタスチン)'と命名した。現在はkisspeptin (キスペプチン)とも呼ばれている："Metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes peptide ligand of a G-protein-coupled receptor" Ohtaki T et al. Nature. 2001 May 31;411(6837):613-7.
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